潰瘍性結腸炎的病因有稟賦不足、脾胃虛弱、飲食不節、情志不調等。各種原因影響脾臟運化水谷、水濕功能，及腸道傳導水濕和飲食代謝的功能，致濕熱內生，蘊結腸腑，導致反覆發作。中醫認為其發病機理如下：

大腸濕熱：素來脾胃虛弱，運化失常，積聚水濕並郁化熱邪，濕熱蘊結於大腸，致傳導失職而腹瀉；濕熱壅阻氣機則腹痛；腸道脈絡灼傷，脂膜腐蝕而瀉下赤白黏液，甚至便血；濕熱之邪耗損氣分則泄膿，若氣血皆傷，則膿血兼見。

食滯胃腸：因飲食不節，導致脾胃運化失職。食積不化而腐敗，使糞便臭如敗卵；宿食阻滯腸胃而腹痛、腸鳴；濁氣下泄則瀉後痛減；濁氣上逆則噯腐酸臭、厭食。

肝郁脾虛：肝氣失泄，橫逆乖脾，而致大便鬆散便次增多，每因惱怒動肝而發病；氣滯則便秘與腹瀉交替發生，時時腹痛欲瀉；肝脾不利，脾被濕困，則大便稀薄；肝郁化熱，傷及血絡，則性情急躁，大便混有膿血。

脾胃虛弱：脾虛清陽不升，運化失職，水谷雜下，導致大便時溏時瀉、便中出現未消化食物、沒胃口；氣虛血少表現面色萎黃、乏力；脾氣下陷則腹脹、肛門下墜感，甚至大便失禁。

瘀阻腸絡：泄瀉日久，導致腸絡血瘀。瘀血內停損傷腸道，引發腹瀉糞質稀少，兼混有黏液黯血；血脈不通則痛，痛處固定。

脾腎陽虛：久病傷及腎陽，命門火衰，身體蒸騰推動不足，繼而發展為慢性頑固性病程。脾腎陽虛，胃關不固，形成腹痛腸鳴即瀉；腎虧則腰膝酸軟、胃腹部怕冷、小便清長。

總括而言，潰瘍性結腸炎不只是結腸局部的病變，而是全身性疾病，與臟腑功能障礙，陰陽失調關係密切。有學者認為氣滯血瘀亦具有重要意義。脾虛、濕盛是導致本病的重要因素。發病初期多為濕熱內蘊，病久及腎則出現脾腎陽虛，乃至陰陽俱虛之症。